Enfermedad recurrente y persistente

Resumen de Guías de Práctica Clínica

Definiciones

Enfermedad persistente: enfermedad que queda después de la cirugía inicial debido a una resección inferior a R0 del primario y/o enfermedad de los ganglios linfáticos regionales.

Enfermedad recurrente: una bioquímica y/o la identificación de una nueva enfermedad estructural en un paciente que se creía libre de enfermedad.

Recurrencia local: evidencia de cáncer de tiroides en el lecho tiroideo.

Recurrencia regional: enfermedad ganglionar en los compartimentos central, retrofaríngeo o lateral o una combinación de estas cuencas ganglionares.

Recurrencia a distancia: recurrencia de la enfermedad más allá de las cuencas nodales regionales. 

1. Recurrencia local

Es importante distinguir la recurrencia primaria en el lecho tiroideo vs. el tejido tiroideo residual vs. la recurrencia nodal en el cuello central. Las recidivas tiroideas primarias suelen encontrarse en la inserción del RLN y el músculo cricotiroideo, por lo que pueden provocar la pérdida de la función del RLN. Esto contrasta con las recurrencias de los ganglios linfáticos centrales que normalmente pueden disecarse libres del RLN. Es posible que se hayan dejado restos de tiroides para proteger el RLN y las glándulas paratiroideas, y es importante leer la nota operatoria en busca de indicios de que este es el caso.

2. Enfermedad Nodal Regional

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La enfermedad ganglionar recurrente de pequeño volumen (< 1 cm) puede ser a menudo indolente y tratarse mediante vigilancia activa. Sin embargo, la enfermedad ganglionar voluminosa, progresiva o invasiva suele ser mejor tratada quirúrgicamente.

Los principales factores a tener en cuenta antes de la cirugía para la enfermedad recurrente en el cuello es el equilibrio entre:

1. Los riesgos de la cirugía de revisión, que suelen ser mayores que los de la cirugía primaria, y 
2. La resección quirúrgica representa generalmente el tratamiento óptimo de la enfermedad ganglionar macroscópica. 
3. Hay que tener en cuenta la disponibilidad de experiencia quirúrgica en la realización de la cirugía de revisión del cáncer de tiroides.¹

Consideraciones clave para elegir cuándo está indicada la cirugía para la enfermedad ganglionar recurrente o persistente.^1-3

1. Tamaño absoluto de los ganglios linfáticos.
2. La localización de la enfermedad ganglionar -el nivel VII puede requerir una esternotomía-, la reoperación del nivel VI puede poner en riesgo las glándulas paratiroides y el RLN, y los ganglios retrofaríngeos pueden poner en riesgo los nervios craneales y las estructuras vasculares clave.
3. Territorio virgen frente a territorio reoperativo. 
4. Tasa de crecimiento de la enfermedad estructural o tiempo de duplicación de la tiroglobulina.
5. Parálisis de las cuerdas vocales contralateral a la enfermedad central persistente.
6. Metástasis sistémicas conocidas
7. Comorbilidades significativas para la cirugía. 
8. El pronóstico/esperanza de vida del paciente.
9. Invasión en estructuras anatómicas viscerales/críticas.
10. Preferencias de los pacientes.

Varios factores biológicos también pueden predecir el riesgo de la vigilancia activa frente a la necesidad de una cirugía recurrente y deben tenerse en cuenta en el proceso de toma de decisiones. Los factores que apoyan la necesidad de cirugía incluyen:^​2,3​

1. Enfermedad no ávida de yodo/Enfermedad ávida de DGF-PET
2. Histología agresiva
3. Estadificación inicial más avanzada y extensión extratiroidea
4. Extensión extranodal en la cirugía primaria
5. Pronóstico molecular de la biología agresiva

Preparación para la enfermedad metastásica e impacto de las metástasis a distancia en el tratamiento de las recidivas ganglionares y viscerales 

Todas las directrices no dicen nada sobre el trabajo necesario para las metástasis a distancia cuando se considera el tratamiento de la enfermedad locorregional. Asimismo, no se define el impacto de las metástasis a distancia sobre la conveniencia de someter a tratamiento a los pacientes con enfermedad locorregional. 

Las imágenes de TC de tórax, abdomen y pelvis, la IRM cerebral o las imágenes de TC/PET están justificadas en los pacientes en los que se sospecha clínicamente que tienen una carga de enfermedad extensa. La enfermedad metastásica avanzada que afecta a los órganos viscerales o a los huesos puede afectar al estado de rendimiento y suponer una amenaza significativa para la vida del paciente, comprometiendo así el éxito potencial o la sabiduría del tratamiento de la enfermedad locorregional recurrente.

3. Recurrencia de la enfermedad a distancia

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A. Elaboración y toma de decisiones^3-5

Aumento de la Tg en ausencia de enfermedad estructural demostrable

La detección precoz de las metástasis a distancia no suele mejorar la supervivencia, y las metástasis a distancia se diagnostican principalmente por hallazgos incidentales de estudios de laboratorio/imagen (o a veces clínicamente).

En la actualidad, no existe un consenso entre los grupos de expertos sobre el tratamiento de los pacientes con niveles de Tg crecientes o persistentemente elevados.

El diagnóstico por imagen de rutina no está justificado. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de realizar ecografías de cuello, TAC o FDG-PET para evaluar la enfermedad a distancia en pacientes con niveles elevados de Tg cuyas exploraciones post-yodo son negativas.

B. Gestión de sitios específicos

Función de la terapia dirigida como complemento de la terapia local

Las terapias locales incluyen la cirugía, la ablación térmica (incluyendo la ablación por radiofrecuencia, la ablación por láser, la crioterapia) y/o la radioterapia de haz externo (EBRT) (incluyendo la radioterapia estereotáctica y la radioterapia de intensidad modulada).^1,3-5

La terapia local para las metástasis a distancia debe considerarse en las metástasis aisladas o en la enfermedad oligometastásica cuando las metástasis son progresivas, sintomáticas o con alto riesgo de causar síntomas o complicaciones.^​1,3,4​

Metástasis pulmonares: La terapia local debe considerarse para las lesiones progresivas o sintomáticas, oligometástasis u oligoprogresivas. La ablación térmica o la radioterapia estereotáctica son alternativas válidas a la cirugía.^​1,3,4​

Metástasis óseas: La terapia local debe considerarse para las lesiones sintomáticas o de forma preventiva para las lesiones asintomáticas en sitios que soportan peso o con alto riesgo de fractura.^​1,3,4​

Metástasis cerebrales: La radioterapia (estereotáctica o de intensidad modulada) o la neurocirugía deben considerarse para las metástasis cerebrales solitarias. La EBRT (radioterapia estereotáctica o de intensidad modulada) debe considerarse para las metástasis cerebrales múltiples o del sistema nervioso central.^​1,3,4​

4. Manejo del cáncer de tiroides recurrente/persistente

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Antes de iniciar el tratamiento quirúrgico o cualquiera de las maniobras terapéuticas alternativas, como la ablación por radiofrecuencia o la inyección de alcohol, debe realizarse una biopsia del ganglio o los ganglios linfáticos para confirmar la recidiva, a menos que se encuentre en una posición precaria (es decir, retroyugular, retrocarotídea, mediastínica o retrofaríngea).

A. Cómo manejar a un paciente con enfermedad nodal recurrente/persistente

i. Variables específicas del paciente

Variables	Vigilancia activa	Cirugía
Tamaño absoluto de los ganglios linfáticos (cualquier dimensión)	≤ 0,8 cm (compartimento central) < 1 cm (compartimento lateral)	> 0,8 cm (compartimento central) ≥ 1 cm (compartimento lateral)
Índice de crecimiento de los ganglios linfáticos en las imágenes seriadas	Mínimo/lento ( < 3-5 mm/año )	Progresivo ( > 3-5 mm/año )
Parálisis de las cuerdas vocales contralateral a la cuenca ganglionar paratraqueal donde se encuentra el ganglio positivo (junto al único RLN que funciona)	Considerar fuertemente si el nodo es estable	Considerar la cirugía si el ganglio aumenta de tamaño y se dispone de experiencia para la cirugía preoperatoria
Metástasis sistémicas conocidas	La enfermedad a distancia progresiva supera a la metástasis ganglionar	Metástasis a distancia estable, pero la enfermedad ganglionar amenaza estructuras vitales
Comorbilidades para la cirugía	Sí	No
Invasión en/proximidad a estructuras anatómicas críticas	No	Sí
Buen pronóstico a largo plazo	No	Sí
El paciente desea operarse	No	Sí
Enfermedad susceptible de ser identificada intraoperativamente	No	Sí
Riesgo de déficit funcional postoperatorio	Sí	No

ii. Consideraciones biológicas

Variables	Vigilancia activa	Cirugía
RAI-avid	Sí	No (a menos que se cumplan otros criterios para la cirugía)
FDG-PET-avid	No	Sí
Histología agresiva	No	Sí
Extensión extratiroidea del tumor primario	No	Sí
Estadio T inicial más avanzado ( > 4 cm) y enfermedad ganglionar más avanzada	No	Sí
Extensión extranodal (características de los ganglios en la cirugía inicial)	No	Sí
Pronóstico molecular de la biología agresiva	No	Sí
Tiroglobulina*	Niveles de tiroglobulina estables	Aumento de los niveles de tiroglobulina

iii. Consideraciones técnicas quirúrgicas

Variables	Vigilancia activa	Cirugía
¿Primera recurrencia en ese compartimento?	No	Sí
Enfermedad recurrente o persistente en un compartimento previamente disecado formalmente o disecciones múltiples en el mismo compartimento	Enfermedad estable	Disección limitada/focalizada si la enfermedad es progresiva y amenaza estructuras importantes
Disponibilidad de experiencia quirúrgica para realizar la cirugía	No	Sí

B. Enfermedad Nodal: Tipo de intervención

• Vigilancia activa
• Cirugía, alcance
• Ablación con alcohol
• Ablación por radiofrecuencia (RFA)

La cirugía para pacientes con enfermedad residual/recurrente del cuello en un compartimento no operado previamente sigue los principios generales de la resección compartimental completa (por ejemplo, disección lateral del cuello para un paciente con enfermedad residual/recurrente del cuello lateral después de una cirugía previa del compartimento central/tiroideo). La revisión terapéutica de la disección central y/o lateral del cuello en un compartimento previamente operado puede realizarse como una resección focal de regiones y ganglios específicos en lugar de una disección compartimental completa, dependiendo de la extensión de la cirugía previa en ese compartimento. En cualquiera de los dos casos, hay una serie de variables que deben ser consideradas en el marco de una discusión multidisciplinaria (Ver tabla). 

La decisión de ofrecer la cirugía para la enfermedad recurrente en el cuello se toma teniendo en cuenta varios elementos de decisión opuestos: 

1. riesgos de la cirugía de revisión; 
2. la chirurgie en général est le traitement le plus efficace pour les récidives macroscopiques; y 
3. la comprensión de que la vigilancia activa suele ser una estrategia segura a corto plazo para todos los cánceres de tiroides diferenciados, excepto los más agresivos.^1-3,6

RAI: En general, no se recomienda la terapia empírica con RAI en pacientes con enfermedad estructuralmente identificable que no es ávida de RAI. Es poco probable que la RAI empírica tenga un efecto tumoricida significativo debido a la baja captación de yodo.^​1,3​

EBRT: La radioterapia externa puede utilizarse para tratar focos aislados de enfermedad metastásica, pero no tiene ningún papel en la mayoría de los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos resecables. En los pacientes con recidiva locorregional no resecable quirúrgicamente deben considerarse las técnicas modernas de radioterapia de haz externo (radioterapia de intensidad modulada y radiación estereotáctica), especialmente en los pacientes sin evidencia de enfermedad a distancia. La eficacia de esta modalidad de tratamiento sólo se ha sugerido en estudios retrospectivos sobre un número limitado de pacientes.^​1,3​

Terapia sistémica: Las terapias sistémicas, como los inhibidores de la quinasa para la enfermedad locorregional recurrente, se consideran sólo después de haber agotado las opciones quirúrgicas.^​1,3​

Ablación de etanol: La ablación con etanol puede considerarse en pacientes que no son candidatos a la cirugía. El tratamiento de ablación focal con etanol representa una forma no quirúrgica de la recolección de bayas, y la disección compartimental formal del cuello sigue siendo la terapia de primera línea en los pacientes con DTC con enfermedad residual/recurrente en el cuello.^​1,3​

RFA: El uso de la ablación por radiofrecuencia (ARF) en el tratamiento del cáncer de tiroides recurrente se ha asociado con una reducción media del volumen en la mayoría de los casos y con la desaparición completa de los focos metastásicos en algunos casos. A menudo se requieren múltiples sesiones de tratamiento. Las complicaciones incluyen dolor, quemaduras en la piel y cambios en la voz. La ARF representa una forma no quirúrgica de extracción de bayas, y la disección compartimental formal del cuello sigue siendo la terapia de primera línea en pacientes con DTC con enfermedad residual/recurrente en el cuello. La ARF puede ser más útil y preferible a la resección quirúrgica en pacientes de alto riesgo quirúrgico o en pacientes que rechazan la cirugía adicional.^​1,3​

5. Tratamiento del DTC recurrente que afecta al tracto aerodigestivo superior (UADT)

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A. Consideraciones generales de gestión

• Debe realizarse una biopsia de la enfermedad persistente/recurrente para documentar la presencia de la enfermedad y determinar la histología (opinión de expertos)
• La consideración de la progresión de grado debe ser determinada por un patólogo experimentado (opinión de un experto)
• En el caso de un PTC o FTC residual o recidivante en el cuello, se debe realizar una imagen transversal con TC con contraste o RMN.^​3​
• No se considera perjudicial el posible retraso en el uso del tratamiento con RAI.^​1,3​
• Considerar la exploración corporal total con yodo para evaluar la avidez de la RAI de la enfermedad recurrente/persistente y la presencia de metástasis regionales y a distancia.^​3​
• La TAC con FDG debería considerarse en pacientes con DTC recurrente para determinar la extensión completa de la enfermedad local y la presencia de enfermedad regional y a distancia.^​1,3​
• Se debe realizar una endoscopia en los casos de sospecha de invasión del tracto aerodigestivo.^​3,4​
• Debe realizarse una evaluación de la función laríngea mediante laringoscopia de fibra óptica, laringoscopia indirecta en espejo o ecografía.^​3,4​
• Debe considerarse seriamente la derivación a una institución de gran volumen con acceso a un equipo de tratamiento multidisciplinario.^​3,7​
• Los objetivos de la terapia son tratar para curar o tratar con intención paliativa para evitar la asfixia debida al crecimiento e invasión local del tumor.^​1​

B. Observación de pacientes con PTC o FTC recurrente/persistente

• En las enfermedades que amenazan las estructuras viscerales, no se suele considerar la monitorización.^​3​
• Si la enfermedad irresecable ha sido irradiada y no es ávida de RAI, se puede considerar la monitorización si el paciente no es candidato a terapia sistémica.^​3​

C. Pacientes con enfermedad PTC o FTC residual/recurrente susceptible de resección quirúrgica

• Si se considera que la enfermedad es resecable, debe considerarse la posibilidad de la cirugía.^​1,3,7​
• La evaluación preoperatoria de la movilidad de las cuerdas vocales debe realizarse y documentarse.^​3​
• La resección quirúrgica puede realizarse en combinación con el tratamiento con RAI si las imágenes con RAI son positivas.^​1,3,7​
• La terapia con RAI por sí sola no se considera un tratamiento óptimo.^​7​
• Debe considerarse la posibilidad de medir la Tg y la TgAB estimuladas.^​3​
• Un postoperatorio I¹²³ o yo¹³¹ escaneo de todo el cuerpo debe realizarse con estimulación de TSH. Si se confirma una captación adecuada, se debe administrar el tratamiento con radioyodo y obtener una gammagrafía de cuerpo entero después del tratamiento.^​3​

Si no hay captación en la gammagrafía diagnóstica, considere la posibilidad de aplicar radioterapia de haz externo o el seguimiento de la enfermedad residual o la terapia sistémica.

D. Papel de la terapia adyuvante en pacientes con enfermedad resecable

• Considerar el tratamiento previo de imágenes de todo el cuerpo con estimulación de TSH
• Administrar RAI para la ablación de remanentes o la terapia adyuvante

EBRT

E. Manejo de pacientes con cáncer de tiroides recurrente no resecable

• Para los pacientes con cáncer de tiroides no resecable que invade estructuras viscerales, debe realizarse la medición de la Tg estimulada y de los anticuerpos Tg. Se debe realizar una prueba de I¹²³ o un I¹³¹ Se debe realizar una exploración de todo el cuerpo con estimulación de TSH.
  • Si la captación de RAI es adecuada, entonces tratar con RAI. 
  • Continuar con la supresión de TSH
• En el caso de pacientes seleccionados con enfermedad local progresiva que invade estructuras viscerales que se consideran irresecables y no ávidos de IRA, debe considerarse el tratamiento inicial con radioterapia de haz externo.^​3​
• Se pueden considerar las terapias sistémicas.    
• Debe considerarse la posibilidad de realizar pruebas genómicas y, si se identifican mutaciones procesables, considerar la terapia sistémica.^​3​
• Debe considerarse el uso de lenvatinib o sorafenib.
• El vemurafenib y/o el dabrafenib deben considerarse para los cánceres BRAF positivos.
• Larotrectinib o entrectinib deben considerarse para los pacientes identificados con cánceres de fusión del gen NTRK.    
• Selpercatinib debe considerarse para los pacientes con cánceres con fusión RET positiva.
• Pembrolizumab debe considerarse para los pacientes con tumores de alta carga mutacional (TMB-H, > 10 mut/Megabase).
• Considerar la derivación a un ensayo clínico.
• En los pacientes con tumores invasivos sintomáticos que causan hemorragia y/o obstrucción, debe considerarse el tratamiento local, como la resección con láser, antes de iniciar los inhibidores de la multicinasa antiangiogénicos.^​4​

F. Cánceres de células de Hurthle recurrentes

• En el caso de los cánceres de células de Hurthle recurrentes que afectan a estructuras viscerales, se prefiere la cirugía si se considera resecable.^​3​
• Considerar la terapia con RAI en lugar de la cirugía o en el postoperatorio, si las imágenes de RAI son positivas (tema de la mesa redonda).
• Para pacientes seleccionados con enfermedad progresiva no resecable que no está ávida de RAI, entonces considere la EBRT.^​3​
• En el caso de la enfermedad progresiva no resecable, considere la posibilidad de realizar pruebas genómicas para identificar las mutaciones que pueden ser objeto de tratamiento y la carga mutacional del tumor (TMB).
• Considerar Lenvatinib o Sorafenib.^​3​
• En pacientes con tumores TMB-H (> 10 mut/Mb) considerar Pembrolizumab.^​3,7​

G. Decisión de intervenir

La resección de la enfermedad que afecta a las estructuras viscerales y la decisión de sacrificar el RLN si está invadido por la enfermedad deben basarse en la consideración de los siguientes factores:

• Etapa de la enfermedad
• Localización y extensión de la enfermedad en el cuello
• Riesgo de complicaciones relacionadas con la cirugía
• Condiciones comórbidas
• Pronóstico general relacionado con la enfermedad y otras condiciones
• Calidad de vida prevista tras la cirugía
• Las competencias y la experiencia disponibles del equipo de tratamiento
• Preferencia del paciente y del cuidador
• La esperanza de vida del paciente^​7​

Tratamiento quirúrgico del cáncer de tiroides recidivante que implica estructuras viscerales/neurológicas/vasculares.

6. Papel de la RAI en el cáncer de tiroides recurrente/persistente

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La IAR tiene varias funciones en el tratamiento del cáncer de tiroides recurrente/persistente. La exploración diagnóstica de todo el cuerpo puede ser una herramienta útil en el seguimiento de pacientes con evidencia bioquímica o estructural de enfermedad persistente, o hallazgos estructurales indeterminados.  

La gammagrafía con 18F-FDG-PET también puede ser apropiada para estadificar la extensión de la enfermedad locorregional recurrente/persistente, particularmente en presencia de cánceres de tiroides poco diferenciados, o carcinoma folicular ampliamente invasivo o cáncer de células de Hurthle invasivo, particularmente si la Tg es elevada y/o la patología es de alto riesgo.^​1,3,4​

Si se identifica un cáncer de tiroides locorregional recurrente o persistente, la cirugía es el tratamiento preferido, especialmente en presencia de una enfermedad voluminosa o resecable. Sin embargo, la terapia con RAI se recomienda en varios casos para cáncer de tiroides recurrente / persistente.

• Enfermedad locorregional detectada por la gammagrafía diagnóstica RAI (I¹²³ o una dosis baja de I¹³¹), sobre todo si se trata de una enfermedad de pequeño volumen.
• Tratamiento complementario postquirúrgico, especialmente si la enfermedad se ha identificado previamente en las imágenes de RAI (diagnóstico I¹²³ / I¹³¹ o de la exploración posterior a la terapia) y se sospecha de enfermedad residual.
• Tratamiento empírico si el nivel de Tg es significativamente elevado pero la exploración diagnóstica con RAI es negativa.

La preparación de TSH humana recombinante puede utilizarse como alternativa a la retirada de tiroxina para la ablación de remanentes o el tratamiento adyuvante en pacientes con enfermedad de riesgo bajo o intermedio de ATA o con comorbilidad significativa que pueda impedir la retirada de la hormona tiroidea. En los pacientes de alto riesgo, se prefiere la retirada de la hormona tiroidea.^{​1,3,4,7​}

Es importante que se realice una gammagrafía de todo el cuerpo posterior a la terapia (con o sin SPECT/TC) después de la administración de RAI para ayudar a la estadificación de la enfermedad y documentar la avidez de RAI de cualquier lesión estructural.^​1,3,7​ Si hay una respuesta satisfactoria a la enfermedad ávida de RAI, el tratamiento puede repetirse al cabo de 6-12 meses. Sin embargo, es importante que se identifiquen las características de la enfermedad refractaria a la RAI y, si está presente, que se haga, no se administra ningún otro tratamiento con RAI.

Referencias

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