Evaluación inicial de los nódulos tiroideos sospechosos de MTC

Presentador: Anupam Kotwal, MD

Resumen

• Progreso en la estadificación del MTC.
• Las mutaciones de la línea germinal RET (MEN2A) deben clasificarse en función de la edad y no del riesgo.
• Imágenes óptimas para la calcitonina alta: Dopa PET/CT + IRM de hígado + US de cuello.
• Enfermedad avanzada: NGS e inhibidores de RET cuando sea apropiado.

Antecedentes

• Morbilidad y mortalidad significativas en casos avanzados de cáncer medular de tiroides.
• El peor pronóstico en el CTM es la edad avanzada y el estadio más alto en el momento del diagnóstico.
• Existe un valor pronóstico en el marcado del tumor, sin embargo, la progresión ya se ha producido en el momento en que los marcadores aumentan rápidamente.
• Por lo tanto, es importante evaluar los factores perioperatorios para el pronóstico.
• Algunos estudios no estratifican a los pacientes de CTM esporádicos y hereditarios.

Objetivo del estudio: Identificación de factores perioperatorios para predecir los resultados (supervivencia libre de enfermedad, recurrencia o persistencia regional local y metástasis regional).

Métodos: Estudio de cohorte retrospectivo

• N = 163 seguidos durante una mediana de 5,5 años hasta la visita más reciente o la muerte.
• Criterios de exclusión: hiperplasia de células c, sin autorización de investigación, o sin seguimiento después de la cirugía.
• Evaluación preoperatoria: Ecografía completa del cuello; Calcitonina sérica (n = 152); Biopsia de LN del cuello sospechoso.
• Evaluación postoperatoria: Ecografía de cuello y TAC de cuello cada 6 - 12 meses; imágenes adicionales si las pruebas de laboratorio son discordantes con la ecografía de cuello.
• Resultados: Supervivencia global (SG); Supervivencia específica de la enfermedad (SED); Recurrencia locorregional/enfermedad persistente (RL); Metástasis a distancia (MD).

Características de la cohorte MTC

• Distribución equilibrada de los sexos.
• 44% tenía una masa palpable en el cuello.
• Edad media de 48 años en el momento de la intervención.
• MTC hereditario: N = 61 o 38% de la cohorte (mayor que la media, quizá porque el estudio se realizó en Mayo); Aproximadamente ⅔ tenían MEN2A, la mayoría diagnosticados por cribado; Los pacientes con MTC hereditario tenían más probabilidades de tener enfermedad bilateral y multifocal en comparación con los esporádicos; 95% se sometieron al menos a tiroidectomía total y disección central del cuello; 44% con MTC multifocal y/o bilateral; 35% con N1b, 8% con M1.

Tasas de supervivencia

• La supervivencia global (SG) a 5 años fue de 81,2%; la supervivencia específica de la enfermedad (SSE) a 5 años fue de 91,9%.
• No hay diferencias por década (1995 - 2005 frente a 2006-2015) en cuanto a la OS y la DSS.
• Sin embargo, sí se encontraron mejores tasas de supervivencia en comparación con la cohorte anterior (1964-70).
• Posiblemente debido a una cirugía más extensa en los últimos años; disponibilidad de marcadores tumorales; modalidades de imagen de mayor resolución.

Resultados en el CTM hereditario frente al esporádico

• Esporádica n = 102; hereditaria (clínica/radiográfica) n = 15; hereditaria (screening) n = 46.
• Los pacientes con enfermedad esporádica tenían más probabilidades de presentar metástasis a distancia, pero las diferencias no eran significativas.
• Creemos que algunos de los resultados favorables en los resultados hereditarios podrían deberse a la temprana edad de diagnóstico y tratamiento de los pacientes con CTM hereditario (diagnosticado por cribado familiar).
• Cohorte de MTC hereditario: Más enfermedad bilateral y multifocal, pero se operó a una edad más temprana (36-38 años) en comparación con la esporádica (56 años); 75% diagnosticados por cribado familiar; estadio 1 o 2 en 85% (frente a 36% para la esporádica).

Análisis multivariable de los predictores de resultados

• La ETE bruta y la presencia de metástasis a distancia en la cirugía inicial fueron los predictores más fuertes de la supervivencia específica de la enfermedad.
• La afectación del LN del cuello lateral, la ETE bruta y la calcitonina postoperatoria elevada fueron los mayores predictores de recurrencia o persistencia regional local y de metástasis a distancia en la cohorte.

Limitaciones

• Revisión retrospectiva de la historia clínica.
• El número limitado de eventos de resultado no permitió la evaluación de los predictores dentro de los diferentes tipos de MTC o un análisis multivariable más robusto.
• Posible sesgo de selección debido a la recopilación de datos de un centro de referencia (cáncer más agresivo), pero aún así los resultados son favorables.
• Los tiempos de duplicación de la calcitonina y el CEA no fueron el objetivo de este estudio (no se analizaron).
• La mayor parte de los casos de recidiva eran en realidad persistencia (esta categoría se combinó en el estudio).

Conclusiones

• El estado M1 y la ETE bruta del tumor fueron los predictores más fuertes de una peor SES.
• La afectación del LN del cuello lateral, la ETE macroscópica y la Calcitonina postoperatoria elevada fueron los predictores más fuertes tanto de LR como de DM.
• Los factores demográficos no fueron predictivos de la DSS, la RL y la DM cuando se ajustaron por otras variables, excepto la edad >55 años que predice una peor SG.
• La carga de la enfermedad en el momento de la cirugía inicial, así como la respuesta bioquímica a la cirugía, parecen ser más importantes que los factores demográficos para el pronóstico del CTM.
• Esto subraya la importancia de una evaluación perioperatoria rigurosa para predecir mejor los resultados del MTC.

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Estadificación TNM frente al tiempo de duplicación de la calcitonina

• La calcitonina y el tiempo de duplicación del CEA son potentes indicadores de pronóstico; superiores a la 6ª edición del AJCC inicial.
• En la 8ª edición de la AJCC, el MTC tiene su propia estadificación, pero los estadios son sólo moderadamente predictivos de los resultados a 10 años.
• Estos nuevos datos aportan conclusiones significativas: N1b no es significativo después de tener en cuenta M1; Peor SG asociada a ETE bruto, edad > 55 años, sexo masculino, Calcitonina alta; Peor DSS asociada a ETE bruto y M1.

Nuevos datos sobre las mutaciones de RET en la línea germinal

• Las diferentes mutaciones se clasifican como de riesgo moderado y alto.
• Pero un estudio del MD Anderson en 2017 demostró que las mutaciones RET de riesgo moderado o alto de ATA no predecían la agresividad de la enfermedad entre los MTC en MEN2A.
• Los pacientes con mutación RET de riesgo alto y moderado tienen una supervivencia global similar, por lo que es necesario cambiar las directrices.
• Las directrices futuras deberían considerar la clasificación de las mutaciones de RET según la aparición de la enfermedad (temprana frente a tardía) en lugar del riesgo de agresividad (alto frente a moderado).

Mejor modalidad de imagen

• Las guías de 2015, si el paciente tiene la calcitonina alta, hay que hacer US y TAC de cabeza y cuello, RMN mejorada de hígado, RMN axial y gammagrafía ósea.
• Las próximas directrices no recomiendan la tomografía PET con FDG o F dopa; estas ya no son nuestras conclusiones orientativas.
• Gustave-Roussy descubrió que la combinación de Dopa PET/CT con RMN de hígado y US de cuello detectó todas las lesiones en su estudio.

La nueva era de los inhibidores de RET

• La FDA aprobó dos medicamentos en 2020 (selpercatinib y pralsetinib).
• Ya se habían aprobado los inhibidores de la multicinasa (vandetanib o cabozantinib), pero los nuevos fármacos son más específicos.
• Inhibidores de RET: Requieren secuenciación de nueva generación; Son eficaces; Pueden utilizarse con o sin vendetanib/cabozantinib previo; Penetran la barrera hematoencefálica por lo que son eficaces para las metástasis cerebrales; La mayoría de los efectos adversos son sólo de grado 1 o 2.
• Ahora entre los pacientes con MTC avanzado, comenzamos con la terapia local, si eso no es suficiente, obtendremos la secuenciación de próxima generación (NGS), luego comenzaremos con el inhibidor de RET si RET positivo (multicinasa en caso contrario).