Terapia sistémica
Esquema clínico
Clips educativos de TIROxMDS
= Primers en tiroidología
= Presentación del Journal Club
= Discusión basada en casos (incluyendo mesas redondas)
= Conferencias de Gran Ronda
Resumen de Guías de Práctica Clínica
1. Enfermedad metastásica refractaria a la RAI
ATA // ESMO // JAES // NCCN
A. El papel de la resensibilización en la enfermedad RAIR
- En el cáncer de tiroides refractario al radioyodo, varios estudios pequeños han demostrado la prueba de principio de que los inhibidores de la vía MAPK, como selumetinib, dabrafenib y vemurafenib, pueden restablecer la avidez de la RAI en algunos casos. Los pacientes con DTC refractario a la RAI que es indolente deben ser considerados para los ensayos clínicos que investigan la resensibilización a la RAI.1-3
Comentarios de los expertos
Existe una gran necesidad no satisfecha de opciones de tratamiento óptimas para los pacientes con DTC de bajo volumen y crecimiento lento refractario a la RAI. Existe un gran interés en el papel potencial de la resensibilización en este entorno, lo que indica que es imprescindible realizar ensayos clínicos definitivos.
Contenido educativo complementario
Enfoque agnóstico de la terapia dirigida
Presentador: Jochen Lorch, MD, MS
Resumen
El Dr. Jochen Lorch habla de varias terapias dirigidas y su impacto en el pronóstico del cáncer de tiroides diferenciado refractario a la RAI, del cáncer medular de tiroides y del cáncer anaplásico de tiroides.
Los tipos más agresivos de cáncer de tiroides son cada vez más frecuentes.
El cáncer de tiroides diferenciado tiene un paisaje genómico generalmente anodino en comparación con otros tipos de cáncer, sin embargo en el cáncer de tiroides poco diferenciado y anaplásico el paisaje se vuelve más activo y hay una mayor carga mutacional.
Cuando el cáncer de tiroides diferenciado reaparece, el tratamiento con RAI tiene la posibilidad de conducir a una remisión completa, aunque esto también depende del tamaño de la lesión.
En muchos casos, se desarrolla una refractariedad a la RAI que requiere una terapia sistémica.
- Los inhibidores de la tirosina quinasa fueron el primer tipo de fármaco desarrollado para tratar la RAI refractaria.
- El Dr. Lorch destaca una multitud de ensayos de fase III de fármacos, algunos de los cuales han sido aprobados por la FDA, dirigidos al cáncer de tiroides refractario a la IRA.
Selumetinib más yodo radiactivo adyuvante en pacientes con cáncer diferenciado de tiroides de alto riesgo
Presentador: Alan Ho, MD
- 4:22 - ¿Cómo puede Selumetinib mejorar la captación de RAI?
El Dr. Ho proporciona algunos antecedentes bioquímicos sobre cómo el selumetinib puede utilizarse para inhibir la vía MAPK y mejorar la captación de RAI. - 10:32 - Diseño del ensayo clínico ASTRA
El Dr. Ho describe el diseño del estudio de fase III de ASTRA, y explica los motivos por los que se establecieron criterios específicos de inclusión y exclusión y criterios de valoración. - 21:17 - ¿A qué afecta el selumetinib?
El Dr. Ho resume los resultados del estudio, explicando que la administración de selumetinib con RAI no tuvo un beneficio significativamente mayor que la administración de RAI solo. - 26:13 - ¿Cuál es el futuro del selumetinib?
El Dr. Ho comenta los puntos fuertes y las limitaciones del ensayo ASTRA y cómo podrían influir en el diseño de futuros estudios.
B. Inhibidores de la multicinasa
i. Cuándo iniciar/interrumpir la terapia
Autorizaciones reglamentarias
Tanto el sorafenib como el lenvatinib están aprobados para el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides diferenciado (CTD) localmente recurrente o metastásico, progresivo y refractario al yodo radiactivo (RAI).
Contenido educativo complementario
Patrones de tratamiento en el mundo real entre los pacientes que inician terapias con inhibidores de la quinasa de molécula pequeña para el cáncer de tiroides en los Estados Unidos
Presentador: Frank Worden, MD
El Dr. Frank Worden presenta una conferencia sobre los patrones de tratamiento entre los pacientes con cáncer de tiroides tratados con terapias de inhibidores de la quinasa de moléculas pequeñas (SMKI). El Dr. Eric Sherman analiza los puntos fuertes y débiles de este estudio y explora los posibles pasos siguientes.
- El Dr. Worden habla de los diferentes tipos de cáncer de tiroides, su prevalencia y el tipo de células de las que surgen (4:37)
- El Dr. Worden resume el calendario de aprobación de la FDA para diferentes SMKIs entre los años 2011 y 2020 (6:08)
- Este estudio concluyó que el tratamiento SMKI de segunda y tercera línea para pacientes con cáncer de tiroides muestra beneficios potenciales de supervivencia
- El Dr. Sherman sugiere que la determinación de la secuencia efectiva de las terapias SMKI será importante si los pacientes con cáncer de tiroides realmente requieren múltiples líneas de tratamiento
- El Dr. Sherman examina las limitaciones de este estudio (41:34), así como sus aplicaciones en la vida real (53:33)
C. Manejo de las toxicidades de la terapia
- Debido a que las posibles toxicidades pueden afectar negativamente a la calidad de vida o incluso ser mortales, los pacientes deben ser seleccionados adecuadamente para el tratamiento y vigilados estrechamente después de iniciarlo.1,2,4
- Los efectos adversos detectados a tiempo pueden tratarse eficazmente, pero la prevención, cuando es posible, es siempre aconsejable. El objetivo final es gestionar los efectos secundarios sin que tengan efectos perjudiciales en la eficacia del tratamiento.2,4
- Debido al riesgo de daño fetal y a la posibilidad de infertilidad, antes de iniciar el tratamiento deben discutirse los enfoques de preservación de la fertilidad y las pruebas de embarazo.4
- El consentimiento informado del paciente debe hacerse antes de iniciar la terapia.2
2. Consideración de los pacientes que fracasan en la terapia
ATA // ESMO // NCCN
- Deben considerarse los ensayos clínicos para la terapia de segunda línea.1,3
- Los pacientes que progresan con la terapia de inhibidores de la quinasa de primera línea deben considerarse candidatos a la terapia de inhibidores de la quinasa de segunda línea, y la terapia debe continuarse hasta que se produzca cualquiera de los siguientes casos:
- Progresión de la enfermedad,
- Toxicidades inaceptables, o
- El paciente desea abandonar el tratamiento.1,3,4
- Si no hay ensayos clínicos para inscribir a los pacientes, pueden considerarse como terapia posterior los inhibidores de moléculas pequeñas disponibles en el mercado, como axitinib, everolimus, pazopanib, suntinib, vandetinib, vemurafenib (BRAF positivo), dabrafenib (BRAF positivo, o cabozantinib.3
3. Terapia neoadyuvante y toma de decisiones sobre cirugía con terapia sistémica
Comentarios de los expertos
- Las decisiones sobre el uso de la terapia sistémica en combinación con otras terapias locorregionales como la cirugía y la radioterapia de haz externo para los pacientes con cáncer de tiroides diferenciado locorregionalmente avanzado y/o recurrente son complejas y requieren una aportación multidisciplinar, con la consideración de los siguientes factores (entre otros):
- Biología de la enfermedad, incluida la extensión y la tasa de progresión de la enfermedad locorregional y a distancia.
- Terapias dirigidas disponibles, incluyendo perfiles de eficacia y efectos secundarios.
- Factores específicos de los pacientes, como las comorbilidades, la capacidad percibida para tolerar el tratamiento sistémico y las terapias locales, y las preferencias de los pacientes.
- La mayoría de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides no presentan una rápida progresión de la enfermedad y, por lo tanto, rara vez se consideran enfoques de terapia sistémica neoadyuvante. Sin embargo, en el caso de pacientes raros de CTD con tumores de crecimiento rápido y una carga de enfermedad elevada, puede considerarse este enfoque para reducir la morbilidad de la cirugía o para mejorar la oportunidad de realizar una resección quirúrgica completa, en particular para lo siguiente:
- Pacientes con mutaciones direccionables o con fusión RET o NTRK.
- Pacientes con enfermedad residual/recurrente tras una cirugía previa, ya que las estrategias de terapia sistémica neoadyuvante pueden prolongar potencialmente el intervalo de tiempo hasta la siguiente cirugía.
- Pacientes con enfermedad locorregionalmente avanzada y/o enfermedad residual/recurrente que requerirían una cirugía mórbida (por ejemplo, sacrificio del nervio laríngeo recurrente o laringectomía) para la extirpación completa de la enfermedad, ya que las estrategias neoadyuvantes pueden prolongar potencialmente el tiempo hasta la morbilidad asociada a esta cirugía.
Se necesitan ensayos clínicos para seguir estudiando los posibles beneficios y riesgos de los enfoques terapéuticos que combinan la terapia sistémica dirigida y la cirugía.
4. El papel de la radioterapia de haz externo (EBRT)
ATA // AHNS // JAES // NCCN
A. DTC localmente avanzado
La EBRT puede considerarse cuando hay una enfermedad macroscópica residual no resecable que es poco probable que se controle con radioyodo o cuando amenaza estructuras u órganos críticos.1,3-5
B. DTC localmente recurrente
La EBRT puede considerarse cuando existe una enfermedad macroscópica grave e irresecable que es poco probable que se controle con radioyodo o cuando amenaza estructuras u órganos críticos.1,3,4
5. Quimioterapia citotóxica
ATA // ESMO // NCCN
Autorizaciones reglamentarias
La doxorrubicina está aprobada por la FDA para el cáncer de tiroides.
- En el cáncer de tiroides refractario al radioyodo, no hay pruebas sólidas que indiquen un beneficio clínico de la quimioterapia citotóxica. Sin embargo, la quimioterapia citotóxica puede considerarse en casos seleccionados.1,3,4
6. Inhibidor de bifosfonato/ligando de rango
ATA // ESMO // NCCN
- Tratamiento dirigido a los huesos; los bifosfonatos o el denosumab deben considerarse en pacientes con metástasis óseas por cáncer difuso de tiroides.
Tratamiento dirigido a los huesos
ATA y NCCN frente a ESMO
RR-DTC (ATA NCCN) frente a todos los DTC metastásicos (ESMO)
- Se aconseja una revisión dental inicial debido al riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. Deben comprobarse los niveles de calcio y vitamina D en suero antes de la administración de bifosfonatos o denosumab y mantenerlos con suplementos si es necesario.
- La frecuencia de administración puede ser cada 4 semanas (bifosfonato y denosumab) o cada 12 semanas para el bifosfonato.
Frecuencia de bifosfonatos
ATA vs. ESMO
- Una vez iniciado, la duración mínima del tratamiento debe ser de 2 años.
7. Terapias dirigidas contra alteraciones tumorales específicas
ATA // ESMO // NCCN
Autorizaciones reglamentarias
Larotrectinib y entrectinib están aprobados por la FDA para los cánceres avanzados con fusión NTRK positiva. selpercatinib y pralsetinib están aprobados por la FDA para los cánceres de tiroides avanzados con fusión RET positiva. El larotrectinib está aprobado por la Agencia Europea del Medicamento.
- En el cáncer de tiroides avanzado no resecable y/o metastásico refractario al radioyodo, los datos apoyan la terapia genética específica.
- Se puede considerar un fármaco específico para la TRK en pacientes con cáncer de tiroides avanzado no resecable y/o metastásico refractario al radioyodo que se considere que necesitan una terapia sistémica.
- Los pacientes con cáncer de tiroides avanzado no resecable y/o metastásico refractario al radioyodo que necesiten una terapia sistémica pueden ser tratados con un fármaco específico para RET, cuando esté disponible.
- Los inhibidores específicos de BRAF han demostrado ser beneficiosos para el tratamiento de los pacientes con mutación BRAF V600E positiva en el cáncer de tiroides avanzado no resecable y/o metastásico refractario al radioyodo que se considera que necesita una terapia sistémica
- Las fusiones de ALK provocan un pequeño porcentaje de DTC. Existen varios informes de casos que detallan la actividad de los inhibidores específicos de ALK.
- No han surgido terapias dirigidas que ofrezcan un beneficio claro para el cáncer de tiroides avanzado no resecable y/o metastásico refractario al radioyodo con mutación RAS. Se recomienda encarecidamente la participación en ensayos clínicos con genes específicos.1,3,4
Contenido educativo complementario
Terapia sistémica en las neoplasias tiroideas
Presentador: Lori Wirth, MD
Resumen
Los doctores Worth y Ho ofrecen una excelente información sobre las actuales terapias estándar y emergentes para RET mutaciones de protooncogenes en cánceres de tiroides.
- Esta semana, estamos encantados de dar la bienvenida a la Dra. Lori Worth y al Dr. Alan Ho. La Dra. Wirth es oncóloga médica y titular de la Cátedra de Oncología Médica Elizabeth y Michael Ruane del Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts. Es una autoridad en cáncer de tiroides avanzado y en oncología de cabeza y cuello. El Dr. Ho es nuestro ponente para esta conferencia y es el titular de la cátedra Geoffrey een de Oncología en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
- El Dr. Wirth habló de los detalles de la orientación y gestión de la RET protooncogén en los cánceres de tiroides. Este gen codifica un receptor tirosina quinasa específico que, cuando no está regulado debido a una mutación, se asocia al desarrollo de varios tipos de cáncer. El Dr. Wirth se centra en la implicación de RET mutaciones en el cáncer medular de tiroides (MTC) y en el cáncer papilar de tiroides (PTC). Con respecto al PTC, RET Las mutaciones son más comunes en la población pediátrica y en los adultos jóvenes.
- En la actualidad, existen dos potentes RET inhibidores que han completado los primeros ensayos en humanos, Selpercatinib y Prasetinib. Estos agentes fueron diseñados para inhibir específicamente el tipo salvaje RET cinasa que se observan en las mutaciones impulsoras del cáncer de tiroides, al tiempo que se preservan otras actividades cinasas normales. Los resultados registrados por los pacientes tras recibir uno de estos tratamientos indican que la mayoría permaneció estable o mejoró, tanto en términos de reducción del dolor como de calidad de vida en general. Se trata de una mejora significativa con respecto a los anteriores inhibidores de la multicinasa, que son demasiado generales y, por tanto, causan una toxicidad perjudicial fuera del objetivo.
- En cuanto a las direcciones futuras de RET-Los ensayos de LIBRETTO-531 se han abierto recientemente y comparan el nuevo selpercatinib con el cabozantinib o el vandetanib, a elección de los médicos. Está destinado a pacientes con enfermedad progresiva y avanzada, RET-de cáncer medular de tiroides.
- El Dr. Ho complementa la discusión del Dr. Wirth con una conferencia sobre las terapias estándar anteriores para RET inhibición y cómo se compara con la inhibición selectiva RET inhibidores para RET-tumores alterados.
- El éxito de estos nuevos RET-Los inhibidores específicos se deben a los avances en la química de los medicamentos que permiten a los desarrolladores aislar la estructura molecular de RET.
Detección de BRAFV600E mediante PCR digital en aspirado con aguja fina permite el inicio rápido de dabrafenib y trametinib en carcinoma anaplásico de tiroides irresecable.
Presentadora: Dra. Camille Buffet
Resumen
- 3:38 - Pasos clave en el diagnóstico y tratamiento del ATC
La Dra. Buffet ofrece una visión general de los pasos clave en el diagnóstico y tratamiento del cáncer anaplásico de tiroides que detalla a lo largo de su presentación. Habla de la ecografía, la biopsia, el TAC, el PET/TC, el perfil molecular y la coordinación de los cuidados. - 17:30 - Dos casos de ejemplo
El Dr. Buffet detalla dos ejemplos de pacientes sometidos a pruebas de mutación BRAF mediante PCR digital de gotitas gestionadas en el Hospital Universitario Pitié Salpêtrière de París. - 33:55 - La supervivencia depende de la mutación
El Dr. Dadu explica que "conociendo el perfil molecular, podemos entender la supervivencia en función de la mutación". El ATC con mutación RAS se asocia a un peor pronóstico que la mutación BRAF V600E. - 44:56 - Ensayo clínico
El Dr. Dadu detalla las 3 fases del ensayo clínico neoadyuvante para pacientes con una mutación BRAF que se convirtió en el tratamiento estándar en muchos lugares.
8. Indicaciones para las pruebas genéticas de tumores somáticos (ADN/ARN)
ESMO // NCCN
A. Tipos de tumores agresivos, metástasis progresivas, enfermedad refractaria a la RAI
Autorizaciones reglamentarias
- En el cáncer de tiroides avanzado y refractario al radioyodo, los pacientes deben ser considerados para los ensayos clínicos. En ausencia de un ensayo clínico apropiado, debe considerarse la realización de pruebas genéticas somáticas del tumor para identificar objetivos procesables como:
- Mutaciones BRAF (aprobación de la FDA estadounidense para el cáncer de tiroides anaplásico).
- Mutaciones RET (aprobación de la FDA estadounidense para el cáncer medular de tiroides).
- Fusiones NTRK (indicación agnóstica de la FDA estadounidense).
- Fusiones RET (aprobación de la FDA de EE.UU. para el cáncer de tiroides con mutación RET, incluyendo el cáncer de tiroides medular, diferenciado y anaplásico.
- Además, debe considerarse la evaluación de la carga mutacional del tumor en el caso del cáncer de tiroides progresivo refractario al yodo radiactivo, con la consideración de la inmunoterapia en los pacientes con alta carga mutacional.
Contenido educativo complementario
Aplicación clínica de la secuenciación de próxima generación en cánceres avanzados de tiroides
Presentadora: Dra. Monika Krzyzanowska
Resumen
- 6:16 - Alteraciones moleculares y cáncer de tiroides
La Dra. Krzyzanowska proporciona algunos antecedentes sobre las alteraciones moleculares de diversos tipos de cáncer de tiroides. - 19:41 - Categorización de las alteraciones moleculares en pacientes con cáncer de tiroides
La Dra. Ma explica el propósito del estudio de cohortes retrospectivo que ella y su equipo llevaron a cabo, y resume las características de los pacientes incluidos en el estudio. - 22:24 - Resultados del estudio
El Dr. Ma analiza los hallazgos relativos a las mutaciones genéticas de diversos tipos de cáncer de tiroides y los resultados del tratamiento para tipos específicos de mutaciones. - 30:58 - Recomendaciones para los perfiles moleculares
La Dra. Krzyzanowska ofrece recomendaciones sobre cómo debe aplicarse la elaboración de perfiles moleculares en el tratamiento del cáncer de tiroides.
Carga Mutacional
NCCN vs. ESMO
Acuerdo parcial.
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Referencias
- 1.Haugen B, Alexander E, Bible K, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Tiroides. 2016;26(1):1-133. doi:10.1089/thy.2015.0020
- 2.Ito Y, Onoda N, Okamoto T. The revised clinical practice guidelines on the management of thyroid tumors by the Japan Associations of Endocrine Surgeons: Preguntas básicas y recomendaciones para el tratamiento del cáncer de tiroides. Endocr J. 2020;67(7):669-717. doi:10.1507/endocrj.EJ20-0025
- 3.Haddad RI, Nasr C, Bischoff L, et al. Guías de la NCCN Insights: Thyroid Carcinoma, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. Publicado en línea en diciembre de 2018:1429-1440. doi:10.6004/jnccn.2018.0089
- 4.Filetti S, Durante C, Hartl D, et al. Cáncer de tiroides: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019;30(12):1856-1883. doi:10.1093/annonc/mdz400
- 5.Shindo ML, Caruana SM, Kandil E, et al. Manejo del cáncer de tiroides invasivo bien diferenciado: Una declaración de consenso de la Sociedad Americana de Cabeza y Cuello: Declaración de consenso de la AHNS. Cabeza Cuello. Publicado en línea en agosto de 2014:n/a-n/a. doi:10.1002/hed.23619
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